57letý muž nebyl nikdy vážněji nemocen, neužíval pravidelně žádné léky, a ani v rodinné anamnéze neměl žádné pozoruhodnosti. Profesí se jedná o technika, mezi jeho koníčky patří cyklistika. V roce 2015 se chtěl přihlásit na amatérské závody horských kol, ale cítil určitý pokles výkonnosti, tak se nechal vyšetřit u svého praktického lékaře. Neměl žádné bolesti ani hormonálně podmíněné příznaky nemoci. Pouhou palpací byla zjištěna hepatomegalie, ultrazvuk prokázal mnohočetné metastatické postižení jater v obou lalocích. Základní laboratorní vyšetření ukázalo mírné zvýšení hodnot enzymů gama-glutamyltransferázy (GGT) a alkalické fosfatázy (ALP), bilirubin a jaterní transaminázy byly v normě, stejně tak renální parametry, základní ionty a krevní obraz. Jen těsně pod normou se nacházela hladina albuminu, celková bílkovina byla v mezích. Nádorové markery CEA, Ca 19-9, Ca 72-4, AFP také nevybočovaly z normy. Vyšetření výpočetní tomografií (CT) břicha doložilo dramatický obraz mnohočetného jaterního postižení vaskularizovanými metastázami, v hlavě pankreatu bylo patrno suspektní cystoidní ložisko. Významné bylo mnohočetné metastatické postižení skeletu. Později doplněný octreoscan nález potvrdil, v obraze dominovala mnohočetná patologická ložiska v játrech, ale také pakety uzlin paraaortálních, parakaválně a v pánvi, mnohočetné metastázy se zobrazily ve skeletu páteře, žebrech, pravém humeru, naopak ložisko v hlavě pankreatu se zobrazovalo méně výrazně.
Biopsie z jater prokázala neuroendokrinní tumor (NET) stadia G2 s pozitivitou na chromogranin a synaptofyzin, Ki-67 9%. Patolog odhadoval, že by origo mohlo být v pankreatu. Pokročilé neuroendokrinní tumory mohou být časem provázeny změnami srdečních chlopní. U každého pacienta s pokročilým NET by mělo být provedeno echokardiografické vyšetření srdce se zaměřením na stav chlopní. Důvodem je možnost vzniku karcinoidové srdeční nemoci, při které dochází k insuficienci srdečních chlopní. U našeho pacienta nikdy v průběhu onemocnění nebyly změny na srdečních chlopních prokázány. Na onkologické ambulanci v místě bydliště byl v první linii léčby podán jako protinádorový lék Somatulin Autogel 120 mg. Takto byl pacient léčen od října 2015 do března 2016, pak se objevovaly bolesti břicha, které byly vázány na aplikaci Somatulinu, a proto byl dále podáván Sandostatin LAR 30 mg do března 2018, kdy došlo k progresi onemocnění. Analoga somatostatinu tak byla podávána po celkovou dobu 30 měsíců, z toho 26 měsíců Sandostatin LAR. Pro progresi onemocnění v játrech a ve skeletu byl pacient krátce léčen interferonem alfa, ale kvůli intoleranci byla léčba ukončena a pacient byl předán na naše pracoviště ke zvážení cílené léčby. Při prvním vyšetření v dubnu 2018 byl pacient bez větších potíží, měl stabilní tělesnou hmotnost, žil normálním životem, jezdil rekreačně na motorce po Alpách. Klinicky dominovala hepatomegalie sahající 6 cm pod žeberní oblouk, pacient netrpěl téměř žádnými potížemi s výjimkou mírného nechutenství. Vyšetření CT prokazovalo mnohočetné postižení jater, lymfadenopatii v již zmíněných lokalizacích a nespočetné metastázy ve skeletu. Laboratorně byla patrna mírná elevace aktivity enzymů jaterního souboru, chromogranin A 650 µg/l. Nález rozsáhlého metastatického postižení byl provázen překvapivě malými potížemi. Probrali jsme s nemocným možnosti další systémové terapie a od dubna 2018 byla zahájena léčba everolimem (Afinitor tbl.) v plné dávce 10 mg jednou denně. Léčba byla doplněna podáním bisfosfonátů (zoledronát i.v.), kalcia a vitaminu D a pravidelným podáváním pankreatických enzymů. Dobrou toleranci této terapie dokládá skutečnost, že i při vědomí vyššího rizika vzniku fraktury pacient absolvoval bez problémů závod na enduro motorce. Na sliznicích dutiny ústní vznikly jen přechodně drobné afty, které při větší hygieně a úpravě diety vymizely, mírný průjem a únava byly také jen občasného charakteru a mírného stupně. Laboratorně byl doložen mírný vzestup glykemie, který nevyžadoval žádný zásah. Po třech měsících léčby byla konstatována stabilizace onemocnění. K progresi v játrech došlo v březnu 2019, tedy po 11 měsících léčby. V době této progrese již byly symptomy výraznější – únavnost, mírná námahová dušnost, nechutenství, došlo k jasnému vzestupu hladiny chromograninu A. Výkonnostní stav (performance status, PS) byl hodnocen jako PS 1. Do třetí linie byla navržena paliativní chemoterapie v režimu CAPTEM, který kombinuje capecitabin a temozolomid. Tato plně perorální chemoterapie je většinou dobře tolerována, což se potvrdilo také v našem případě. Režim CAPTEM byl podáván od dubna do prosince 2019. Po třech měsících léčby byl stav hodnocen jako stabilní, docházelo ale ke zvyšování únavnosti, objevovaly se otoky dolních končetin. Nakonec byla tato chemoterapie ukončena pro progresi v játrech. V této době se také projevily jasné hormonálně podmíněné symptomy, průjmy a návaly horka a zarudnutí v obličeji. Režim CAPTEM byl ukončen a znovu byla zahájena léčba Sandostatinem LAR 30 mg s cílem utlumit hormonálně podmíněné symptomy. Efekt Sandostatinu LAR byl rychlý – normalizovala se stolice a epizody flushe byly jen vzácné, celkově se pacient cítil lépe. Byla zvažována radioizotopová terapie cílená na peptidové receptory (PRRT, peptide receptor radiation therapy) v Německu. Pro pandemii COVID a celosvětovou panickou reakci s uzavřením hranic jsme však tuto léčbu odložili a předpokládáme, že bude během několika málo měsíců dostupná také v České republice. Aktuálně dominuje v klinickém obraze slabost, úbytek hmotnosti až kachektizace. Hormonální symptomy jsou dobře tlumeny Sandostatinem LAR. Výkonnostní stav odpovídá PS 2. Pacient preferuje šetrný postup. Kromě PRRT připadá v úvahu také terapie sunitinibem. V tomto případě je problematická úhrada z prostředků zdravotního pojištění. V rezervě pro případ rychlé progrese je také možnost další chemoterapie.
Závěr
Pacient byl doposud léčen systémovou protinádorovou léčbou v souladu s doporučením ENETS (Evropská společnost pro neuroendokrinní nádory) z roku 2016. V případě NET pankreatu G2 s větším objemem metastáz byl do první linie podán lanreotid. Pro horší toleranci byl změněn na octreotid LAR. Lanreotid byl v této indikaci testován ve studii fáze III CLARINET, octreotid LAR jako protinádorový lék u pacientů s pankreatickými NET ve studii fáze III zkoumán nebyl. Faktem je, že reálná účinnost obou analog somatostatinu je obdobná, jedná se o tzv. class effect celé lékové skupiny. K progresi po podání everolimu došlo u našeho pacienta po 11 měsících – a to je přesně doba přežití bez progrese (PFS), které bylo dosaženo v klinické studii fáze III RADIANT-3. Podle analýzy předem definovaných podskupin v této studii nebyla účinnost everolimu vázána na předléčenost chemoterapií, interferonem nebo analogy somatostatinu. Významným faktorem, který je nutné při výběru léčby zohledňovat, je kvalita života a preference pacienta.
